### 研究内容概述

2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其团队成员Muhammad Zubair Saleem等在《Drug Resistance Updates》（IF=217）上发表了题为“Targeting TRAP1-dependent metabolic reprogramming to overcome doxorubicin resistance in quiescent breast cancer”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种创新的双重靶向策略，利用新型HSP90抑制剂C210作为胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（氧化磷酸化，OXPHOS）的双重抑制剂，来阻断癌细胞的代谢代偿网络，从而有效清除在低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

研究者们首先采用低氧低糖的培养策略，模拟实体瘤的微环境，成功建立以TRAP1高表达为特征的静息期乳腺癌细胞模型，并验证了这些细胞对多柔比星（DOX）的耐药性。之后，结合蛋白质组学、代谢组学及功能实验等方法，系统解析了C210对代谢途径的调控机制，结果显示，通过同时抑制TRAP1和HSP90α的伴侣功能，C210能够显著破坏态度脆弱的生物能量代谢系统，且对静息期细胞的清除效率显著高于增殖期细胞。此外，在小鼠移植瘤模型中，C210显示出相同的抗肿瘤效果与安全性，因此，该研究为克服乳腺癌耐药性提供了一种创新的治疗策略。

在本研究中，尊龙凯时生物提供了针对人源TRAP1基因的siRNA，有效降低了人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中TRAP1的基因表达，接下来让我们深入探讨研究成果的机制。

### 研究结果解读

在低氧与葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态并表现出对DOX的耐药性，同时伴随TRAP1表达升高和高耗氧率（OCR）水平。研究表明，与常氧高糖培养的细胞相比，低氧低糖条件下的静息细胞中EdU和Ki-67阳性细胞数量显著减少，提示这些癌细胞进入了休眠状态。同时，这些细胞的DOX耐药性也得到了证实。

已知TRAP1和HSP90α可独立地调节细胞对低氧的适应性和代谢表型。研究结果发现，在低氧低糖条件下，MCF-7及MDA-MB-231细胞中TRAP1表达上调，而HSP90α下调，表明TRAP1在肿瘤休眠与耐药性调控中扮演了重要角色。

接下来，研究者们使用C210抑制剂对乳腺癌细胞进行处理，评估其在增殖期与静息期细胞中的作用效果。结果发现，C210能够有效诱导增殖活跃的细胞发生凋亡，但对静息期细胞的促凋亡效果更强，尤其体现在MCF-7细胞中。由于OXPHOS是静息期乳腺癌细胞的主要能量来源，研究者推测C210可能通过诱导线粒体损伤来促进静息细胞的凋亡。相关研究结果显示，C210处理有效上调了增殖期与静息期细胞中Bax的表达，同时下调了Bcl-2的表达，尤其在静息期细胞中表现得更为显著。

C210通过靶向线粒体的生物能量代谢，进一步证明了其清除DOX耐药的静息期乳腺癌细胞的能力。研究结果表明，C210在低氧低糖条件下抑制DOX耐药的静息期乳腺癌细胞的OXPHOS活性，并减少了线粒体ATP的生成，有效诱导DOX耐药的静息期细胞死亡。

### 结论

综上所述，本研究发现新型的HSP90α抑制剂C210通过抑制HSP90α及TRAP1的分子伴侣功能，同时干扰肿瘤细胞的糖酵解与OXPHOS途径，破坏其能量代谢，进而诱导细胞凋亡。C210相较于增殖期乳腺癌细胞能更高效地清除低氧低糖条件下对DOX耐药的静息期乳腺癌细胞，为克服此类耐药性开辟了新的研究方向。