在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被发现是一种具有潜在抗炎能力的代谢物。其免疫调节功能的探讨主要基于对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究未能关注到一个重要问题：在体内独特的微环境中，组织驻留巨噬细胞（例如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是肺部的固有免疫细胞，其依赖于局部微环境维持表型，扮演着维护宿主防御与肺组织稳态的核心角色。

2025年6月，来自同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一项研究，题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”。他们运用代谢组学和单细胞测序等技术揭示了衣康酸在AMs中促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强了NLRP3炎症小体的活化。研究结果表明肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素：将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转，展示了微环境在调节巨噬细胞功能中的关键作用。

不仅如此，研究发现衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs表现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用相反。体内外实验证实，衣康酸加剧急性肺损伤，这提示其在临床应用前需要对其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用进行系统评估。

研究设计使用了小鼠模型，包括基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，并通过气管内注射LPS来诱导急性肺损伤。学者们运用组学分析，如代谢组学和单细胞测序来深入探讨该过程。

针对衣康酸在AMs的免疫调节作用，研究发现AMs在LPS刺激下的Irg1表达显著增加，且衣康酸促进了IL-6及IL-1β等促炎细胞因子的产生。与BMDMs的抗炎效应相比，衣康酸在AMs中展现出明显的促进炎症作用。此外，衣康酸经过短时间预处理便显著增强AMs的IFN-β生成，显示出细胞对该代谢物的反应存在时间依赖性差异。

不仅如此，衣康酸还促进了NLRP3炎症小体的活化，影响促炎因子IL-1β的生成。研究表明，衣康酸并不会影响LPS诱导的IL-6和IL-12的产生，这表明其促炎作用主要集中在NLRP3通路。这一发现昭示了衣康酸在不同巨噬细胞亚群中呈现多样的免疫调节特性。

进一步的研究指出，衣康酸在AMs中的促炎活性不依赖于NRF2和GSDMD，而与SDH抑制密切相关。通过实验发现，衣康酸不但能够增强IL-1β，还能引发NLRP3炎症小体的活化，这不仅表明其通过抑制SDH来重塑AMs代谢，同时也进一步促进了促炎反应。

在小鼠模型实验中，气管内滴注衣康酸后，急性肺损伤的病理损害评分显著上升。与此同时，通过对人源AMs进行研究发现，衣康酸也能够有效促进促炎因子的释放。综上，这项研究揭示了衣康酸在AMs中促炎机制的新视角，并强调了肺泡微环境对巨噬细胞代谢的调控作用，以及其在炎症性疾病治疗中可能带来的机遇。

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化的方式，发挥着促炎作用。这与其在BMDMs中的抗炎作用形成鲜明对比，展现出肺泡微环境在调节巨噬细胞响应衣康酸表达中的重要角色。通过尊龙凯时发挥在生物医疗领域的创新技术，我们期待深入探讨此类代谢物的机制，为炎症性疾病的治疗提供新的思路与方法。